杜晓曦：中药上市后评价的机遇与挑战

随着中药的广泛应用，中药的“安全性问题”日益引起世界范围内的关注。自上世纪末马兜铃酸事件以来，千柏鼻炎片、复方芦荟胶囊、雷公藤制剂、麻黄制剂等中药的“安全性问题”陆续被国内外药政监管部门通报，造成较大负面影响。2013年，云南白药（乌头碱）、四磨汤（含槟榔制剂）、维C银翘片（硫磺熏制药材）、牛黄千金散（含汞制剂）、牛黄解毒片（含砷制剂）及胃肠安丸（含麝香制剂）等中药的“安全性问题”先后成为媒体关注的热点。

? 1?安全性评价是中药上市后评价的主要内容

? 安全、有效、质量可控是国内外药品监管的基本原则。药品安全在先，既是业界的共识，也是药品研究的出发点及立足点。限于样本量、随访周期及伦理学要求等因素，药品上市前评价一般难以研究长期多疗程、特殊人群、联合用药及食物对有效性、安全性的影响，难以观察到罕见严重不良反应，难以观察到迟发毒性反应；受安全性指标设置的限制，难以观察到特殊的毒性反应。由于药品上市前评价存在难以逾越的局限性，批准上市的药品仍需通过科学规范的上市后评价，在药品广泛使用条件下，研究各种因素对药品有效性、安全性的影响，系统评估其风险效益，为临床安全用药提供数据支持。

? 中药的安全性评价是一个复杂命题，①组方复杂，一般由数味甚至数十味药材组方而成；②成分复杂，中药制剂多为复方必然成分复杂，少数单方制剂也包含多种成分，单一成分制剂少之又少；③机理复杂，药效和毒性一般涉及多种作用机理；④综合效应，药效和毒性一般为多成分、多靶点效应的综合表现；⑤蓄积毒性，较多中药的毒性与长期用药、毒性物质蓄积有关；⑥个体化用药，中医讲究辨证施治、随证加减；⑦联合用药，中药多作用和缓，临床多需联合用药。中药的毒性涉及多种复杂因素，虽然中药已有数千年的应用历史，现代中药成方制剂也有多年的临床应用经验，许多中药新药上市前还进行了基础及临床研究，由于中药及其应用的复杂性，在安全性的认识方面，中药仍存在较多不足。因此，现阶段中药制剂上市后评价的重点应当是安全性评价。

? 1.1?源于药材及饮片的风险因素

? 中药制剂以中药材为原料，中药饮片是指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品，源于药材及饮片的风险因素会对中药的安全性造成不利影响。①药材基原，部分药材在长期应用过程中，存在名称更替、同名异物、基原变异等情况，有时会导致不同程度的安全性问题。如马兜铃科的关木通，自清代起被作为木通科木通的替代品混用，导致严重的马兜铃酸肾病（AAN）。②产地及栽培，道地药材是人们传统公认且来源于特定产地的名优正品药材；农残及重金属超标影响药材的安全性，多与种植因素有关。③炮制，药材经炮制后，不仅可以提高药效或改变药性、降低药物的毒副作用，而且方便存储，是中药传统制药技术的集中体现和核心。药材未经炮制或炮制不规范也会导致安全性问题，生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤，用硫磺过度熏蒸后药材的二氧化硫残留也存在一定毒性。

? 1.2?成分复杂，毒性物质基础不明确

? 与化学药品相比，中药成分复杂多变，多药、多成分，原料药、中间体、半成品，生产工艺、质量标准等存在标准化难、多样性、多变化的特点[4]。中医遣药组方以 “君臣佐使”为原则，依据组方中各药在方中的地位及配伍后的性效变化规律指导临床合理用药。中成药中多成分相互作用，可起到增效减毒的功效，体现为中药的总体安全性优于化药。中药多复方用药，成分复杂，即是中药的优势，也带来很多不足，其中最为突出的问题就是毒性物质基础不清，难以有针对性的采取风险控制措施。

? 1.3?批间质量差异会导致安全性风险

? 中药成分复杂，质量可控性相对较低，批间质量存在一定差异，表现为某些批次的中药制剂不良反应发生频次高于其他批次，甚至会导致明显的聚集性不良反应（同品种、同企业、同批号短时间多例不良反应）。2013年8月，食药监总局对四川升和药业丹参注射液的安全性问题进行了通报，该企业部分批次的丹参注射液先后在多个省份发生严重不良事件。如何控制中药制剂批间的质量差异，已成为业界研究与关注的重要问题。

? 1.4?重要脏器的毒性风险仍需研究

? 近年来研究发现，某些中药可能对肝肾等重要脏器有一定毒性，个别传统认为较为安全的中药在广泛应用过程中也逐步暴露出不同程度的安全性问题。文献研究显示，补骨脂可能对肝功能有一定影响，大剂量补骨脂可能会造成肝损害[5]。2014年7月16日，食药监总局发布第61期《药品不良反应信息通报》，监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。

? 香加皮为萝蘑科植物杠柳的干燥根皮，具有“利水消肿，祛风湿，强筋骨”的功效。文献研究显示，香加皮中含有强心苷类化合物杠柳毒苷，可加强心肌收缩力，减慢心率，在治疗难治性心衰方面有明显优势，但误用、超剂量使用或长期服用时可能导致心率减慢、早搏、房室传导阻滞等严重心律失常[6]。益母草为唇形科植物益母草的地上部分，具有活血调经，利尿消肿，清热解毒的功效。近年来的研究显示，大鼠灌胃给予大剂量的益母草提取物，可能导致不同程度的大鼠肾髓质形态学改变，临床也有涉及益母草制剂肾毒性的个案报告[7]。

? 1.5?特殊人群的用药安全性研究明显不足

? 特殊人群包括老年、儿童、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全人群等，其对药物的吸收代谢及脏器功能较正常人多有所不同，某些药品用于特殊人群可能存在更高的风险。由于伦理学限制，中药上市前的临床研究一般不纳入特殊人群，许多已上市多年的中成药仍缺乏特殊人群用药的安全性研究数据。儿童用药的安全性研究则更为薄弱，已成为临床儿童用药缺乏的主要原因。故特殊人群的用药安全应是中药上市后临床评价中重点关注的研究内容。

? 1.6?剂量及疗程缺乏研究成为风险隐患

? 药品存在两重性，它具有治疗疾病的作用，但也存在一定的偏性和毒副作用。在限定的剂量与疗程下，治疗的效益大于风险，可以认为药品是安全的。超剂量和超疗程用药，治疗带来的风险大于效益，可能会导致药品的安全性问题。文献对国内外报道的477例AAN患者的用药情况进行分析，绝大多数用药时间超过半年，个别用药时间超过10年，大剂量短期或小剂量长期服用含马兜铃酸（AA）中药，摄入的AA累积剂量相对较高，可能是导致AAN的主要原因[8]。作者分析了212份中药说明书，其中近半数未明确疗程，绝大多数说明书未明确儿童及老年患者等特殊人群的用药剂量，难以据此指导临床安全用药。

? 2?中药上市后评价的问题及难点

? 2.1?缺乏可参考的研究数据

? 作为我国的国粹，中药在国外的应用较少，国外的研究多采用西医的研究手段，基本以基础研究为主，未能结合中医理论，也未考虑中药的特点，所得到的研究数据不能契合中医临床实践，难以作为临床安全用药的参考。

? 中药成分复杂、可控性差，个别中药的安全隐患较为凸出。许多中药上市时间较久，缺乏系统的安全性研究，对其不良反应的发病率、毒性物质基础、易感人群、转归等认识不足，难以有针对性的制订研究方案及风险控制措施。

? 2.2?缺乏适应中医药特殊性的研究方法

? 由于中药本身和临床使用的特殊性，中药上市后临床评价不能完全遵从化药标准，故如何探讨建立系统、科学的中药上市后评价体系，客观地认识和评价中药的安全性，是目前亟待解决的问题。

??2.3缺乏有效的风险早期发现手段

? 目前国内临床使用的中药数量较多,《中药大辞典》第2版收载的中药材数量6008种，《中国药典》2010版一部收载中药材和中药饮片数为616种，食药监总局药品基础数据库收载的中药批准文号记录数有60030条，对此逐一系统研究不但耗资巨大，也难以达到尽快控制中药安全风险的目的。在目前中药整体缺乏系统安全性研究资料的情况下，如何在尽可能短的时间内找出值得关注的中药品种进行重点研究，是中药上市后评价的现实难题。

? 2.4?缺乏长效开展中药上市后评价的保障措施

? 对药品安全性的认识是相对的，也是一个长期的过程。随着用药人群的增加，新的更为敏感的安全性检测指标的建立，新的安全性风险会逐步暴露，故对中药上市后评价也应是一个长期的过程。目前国内企业开展中药上市后评价的主动性不足，科研能力有限，如何形成中药上市后评价的长效机制，应是中药管理部门需考虑的重要问题。

? 3?建立以风险信号为先导的中药上市后综合评价体系

中药上市品种多，多为复方制剂，成分复杂，批间变异较大，目前多缺乏系统全面的安全性研究数据。传统的药品上市后评价体系难以契合中药安全性的现状，投入大，目标性不强，费效比低。建立以风险信号为先导的中药上市后综合评价体系，可能是在较短时间内发现和控制中药安全性风险的有效手段。

3.1?加强中药不良反应监测与研究，是发现中药风险信号的有效措施

近年来，随着国家对药品安全性的重视，不良反应监测体系得到了较快的发展。截止2013年底，国家药品不良反应监测系统已收集到各类药品不良反应报告近660万份，其中涉及中药不良反应的报告超过100万份，报告信息包括患者信息、不良反应的名称、发生时间及地点、发生过程及转归等[9]。加强中药不良反应监测和风险信号挖掘技术研究，对中药不良反应报告数据进行深入分析，可有效预警中药的安全性风险，指导进一步的安全性研究，提高中药上市后评价的靶向性。

? 3.2?文献系统评价，是快速有效认识中药风险的重要方法

? 系统评价通过系统、全面地收集相关文献资料，严格评价文献并筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，可对中药的有效性、安全性等进行基于文献证据的综合评估，是循证药物评价的一部分[10]。针对不良反应监测发现的中药风险信号，采用文献系统评价方法进行评估，有利于全面认识中药的安全性风险，并在较短时间内得到综合可靠的结论，为风险控制措施的制订提供参考。

??3.3上市后临床评价，是确认中药风险的可靠手段

? 药品不良反应监测受报告质量的影响，干扰因素较多，数据有时难以追溯，无法得到不良反应发生率。某些中药安全性研究原始文献质量相对不高，影响文献系统评价结果的证据水平。开展大样本的上市后临床评价，仍是确认中药风险的可靠手段。结合不良反应监测发现的风险信号及文献系统评价结果，选择值得关注的重点品种及其风险信号，有针对性的开展中药上市后临床评价研究，获得可靠证据，可确认风险信号的真实性，并通过不良反应发生率、易感人群等有效评估其风险程度。

? 3.4?相关基础研究，是确定毒性成分及机理的必要途径

? 由于伦理学的限制，药品的某些安全性信息难以通过临床研究获得，需对此开展必要的基础研究，以确认中药毒性的物质基础，研究其毒性作用机理，筛选更为安全的用药剂量及疗程，探讨毒性的风险因素及预防措施。与上市前评价不同，上市后评价过程中开展的基础研究多围绕已发现的安全性问题，从药学、体内、体外多层面进行深入的研究。基础研究在认识和控制药品风险方面的作用不可或缺，综合基础和临床评价结果，可为临床安全用药和制订风险管理措施提供科学有效的数据支持。

? 4?结语

? 中药是以传统中医理论为指导，应用于临床的药物。随着公众健康意识的增强，中药在治疗和预防疾病中的应用更为广泛，对中药安全性的认识也逐渐深入，中药安全性研究方面的不足也日益凸显。针对中药上市品种多，多为复方制剂，成分复杂，批间变异较大，现阶段多缺乏系统全面的安全性研究数据的问题；由中药管理部门顶层设计引导，制订长远规划，采取产学研结合的模式；通过中药不良反应监测发现风险信号，文献系统评价评估风险，上市后临床评价确认风险，开展有针对性的深层次基础研究，建立以风险信号为先导的中药上市后长效综合评价体系，可能是提升中药安全水平，保障公众用药安全，推动中药产业健康发展的有效手段。