药审中心：中药新药复方制剂临床试验期间工艺变更的思考

中药复方新药所含成分较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。新药临床试验期间，如果生产工艺中的前处理、提取、纯化等步骤发生变更，将可能直接影响到新药所含成分的种类及含量，而制剂处方、成型工艺等的变更，则可能影响到药物成分的吸收利用。所以，应慎重对待中药复方新药临床试验期间的工艺变更。但是，近来申请生产的中药复方新药中，仍有个别品种临床试验用样品的生产工艺与临床前相比发生了明显改变(2、3类变更)，但未依法提出补充申请，给相应药品的安全性及有效性评价带来了很大困难，也反映出部分研发单位不熟悉相关法规，对于中药复方新药临床试验期间生产工艺的变更不够重视。本文试图结合相关法规及指导原则，就中药复方新药在临床试验期间的工艺变更进行探讨，供同行参考。
1相关法规及技术要求
1.1中药注册管理补充规定
中药注册管理补充规定(2008年)第二十条规定:“临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料”。
1.2《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》
为客观评价工艺变更对药物有效性及安全性的影响，2011年11月16日，国家食品药品监督管理总局颁布了《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》，将工艺变更分为3类:1类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；2类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。如含挥发性成分或热敏性成分的药物变更涉及受热温度、受热时间的工艺等；3类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法的重大改变，如纯化方法由醇沉改为澄清剂处理、对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数的显著改变，如醇沉含醇量的改变、提取次数的改变等。
1.3中药、天然药物注射剂的相关要求
《药品注册管理办法》附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》中明确:中药、天然药物注射剂的技术要求另行制定。2011年12月7日，国家局发布的“中药、天然药物注射剂基本技术要求”中明确:“应进行合适的中试以上研究规模和工艺条件的研究，以保证确定的工艺与实际大生产的工艺相一致”。
1.4中药药学研究的其他技术要求
相关指导原则主要有:《中药、天然药物前处理研究技术指导原则》、《中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则》、《中药、天然药物制剂工艺研究技术指导原则》、《中药、天然药物中试研究技术指导原则》、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》等。具体品种的工艺研究可参考上述指导原则进行。此外，建议根据“中药生产现场检查用生产工艺的撰写格式及要求”需明确的内容进行相应研究，为相关参数及要求的确定提供充分依据。
2临床试验期间工艺变更的相关考虑
2.1工艺变更的类型
对于中药新药而言，影响其安全性、有效性的主要因素是药品的药用物质基础及药物成分的吸收利用。一般情况下，提取纯化工艺主要影响药物的药用物质基础，制剂处方及成型工艺多影响药物的吸收利用。如临床试验期间，中药新药的生产工艺确需变更的，应根据变更前后药用物质基础及药物成分吸收利用的改变程度进行相应研究及全面评估。
1类变更对新药的药用物质基础及药物成分的吸收利用应没有明显影响。临床试验前属于1类工艺变更的常见情形有:①粉碎工艺(不含挥发性及热敏性成分)变更，如粉碎方法、设备等的改变。但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。②干燥工艺变更，如沸腾床流化干燥、带干机干燥、减压干燥等干燥方法之间的变更。③制粒工艺变更，如湿法制粒、一步造粒、干法制粒之间的变更。④包衣工艺变更，如滴丸剂增加薄膜包衣。⑤混合工艺变更，如混合设备类型及参数的改变，但混合均匀度符合要求。⑥挥发油加人工艺变更，如直接喷人改为用倍他环糊精包合后加人。⑦胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充。⑧丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变；等等。此外，工艺变更的同时往往伴随辅料的关联变更。
属于1类辅料变更的常见情形有:①同类辅料替换:具有同样功能特性的不同辅料之间的替换，如片剂用玉米淀粉代替马铃薯淀粉；颗粒剂中的蔗糖变更为可溶性淀粉；气雾剂用四氟乙烷134a替代氟利昂；微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101②增加新辅料:如普通口服制剂中增加食用色素、香精等矫味剂；普通片剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；增加提高挥发性成分稳定性的包合材料，如阶环糊精。③辅料用量改变:普通口服固体制剂增加或减少填充剂用量；片剂变更助流剂的用量；糖浆剂减少蔗糖用量。④辅料来源变更:如片剂用填充剂、崩解剂的来源变更；等等。当然，即使工艺变更或辅料变更属于         以上情形，也应进行变更前后的对比研究，如药用物质基础或吸收利用发生改变的，不属于1类变更。
在临床试验期间，中药普通制剂的成型工艺发生改变的，应进行全面的对比研究，如确认该变更属于1类变更的，可不提交补充申请，在申请生产时一并提交相关研究资料。特殊剂型的成型工艺变更不属于此列，如缓控释制剂、注射剂等。此外，由于中药复方制剂所含成分的复杂性，提取纯化工艺的变更对药用物质基础的影响往往难以客观评价，故建议临床试验期间不轻易对提取纯化工艺进行变更。确需变更的，应进行相应研究，并提出补充申请。
2、3类变更对药用物质基础或药物成分的吸收利用有明显影响。临床试验期间如确需发生2类或3类变更的，应进行相应研究(如变更前后的质量对比及必要的药效、毒理对比研究等)，并依法提出补充申请，获得批准后再开始临床试验，以保证临床受试者的安全。
2.2工艺研究的阶段性
中药新药复方制剂的工艺研究是一个逐步完善的过程，不同阶段的工艺研究规模不同，从实验室到中试，再过渡到商业规模生产。由于设备等条件的改变及规模效应，可能需对制剂成型工艺等进行调整。中药新药复方制剂的工艺研究具有阶段性，大致可分成4个阶段。
第1阶段为工艺探索，目标为确定合理的工艺路线。该阶段主要包括工艺设计及工艺路线探索等，需进行文献研究、临床用药情况调研、有效成分理化性质分析、结合适当药效模型和指标进行工艺路线筛选等。该阶段属于新药发现研究的有机组成部分，应由多学科合作进行。此外，对于存在安全性隐患的品种，还需根据情况进行适当的毒理比较研究。当中药复方新药的处方及工艺路线都确定后，其药用物质基础(即“药物原料”，相当于化学药的活性化合物)才能基本确定，并在很大程度上决定了该新药的安全性及有效性。
第2阶段为工艺开发，目标为研究确定初步的生产工艺(包括工艺方法、关键工艺参数等)。通过小试研究，确定合适的工艺方法及关键工艺参数，并在中试规模下验证生产工艺的可行性。该阶段的研究应确定关键工艺参数，并对其波动对质量的影响进行研究，为工艺放大及验证奠定基础。一般应在该阶段的提取纯化工艺研究完成后，再开始制备药效毒理试验用样品。
第3阶段为工艺放大，目标为研究确定商业规模的生产工艺。商业规模生产工艺的文字表现形式为“生产现场检查用生产工艺”(以下简称“生产工艺”)。这一阶段通过工艺放大及工艺验证研究，明确并固定生产全过程中可能影响药品质量的各种因素，包括:药材基原、产地、采收期、质量要求、复检期；前处理、提取、浓缩、纯化、干燥、成型等工艺的方法、参数、条件；详细的工艺过程控制方法及要求；中间体得率范围、中间体贮存条件、贮存时间、质量标准；辅料的种类及用量范围、质量要求；生产过程中所用材料的种类、质量标准、预处理方法及合格标准；关键生产设备的原理、型号、关键技术参数；生产规模；基于风险的质量控制体系；等等。该阶段的研究应对关键工艺参数允许波动的范围进行研究，明确偏差处理的方法，并进行多批次样品的工艺验证研究，确保“生产工艺”符合商业规模生产的要求。在此基础上，才能按“生产工艺”在GMP条件下制备临床试验用样品，避免临床试验完成后才发现确定的生产工艺在商业规模生产条件下无法生产出合格的产品或无法进行商业规模生产等进退维谷的情况。
第4阶段为工艺改进，目标为根据需要对确定的“生产工艺”进行改进。主要目的为:提高药品的安全性或有效性；提高产品质量的可控性(不同批次间产品质量的均一性或稳定性)；提高劳动生产率或成品率、降低生产成本；保护环境、加强劳动保护；等等。该阶段的工艺研究应根据变更情况进行相应研究，如变更“生产工艺”中载明的内容，应提交补充申请，获得批准后方可实施。如工艺变更导致药用物质基础发生改变或影响药物成分的吸收利用的，需进行必要的药效毒理研究以及临床试验，以证明变更后药品的安全性及有效性。
2.3新药研究用样品的关联性
由于中药新药复方制剂研究的复杂性和系统性，其研究的时间跨度往往较大，研究参与者及单位较多，相关试验项目也很多，这就要求不同时期研究所用样品的质量应基本一致，这样才能将不同试验联系起来。只有当药效毒理研究用样品的制备工艺(一般主要指提取纯化工艺)与临床试验用样品基本一致，临床前药效、毒理试验的研究结果才能为临床试验提供有价值的参考，并在一定程度上为保证受试者的安全提供信息。如果临床试验用样品的制备工艺与临床前药理毒理研究用样品相比发生较大改变(2、3类变更)，则应重新进行必要的药效毒理试验，并提出补充申请，在补充申请获得批准后，才能进行临床试验，以保证临床受试者的安全。
中药新药复方制剂的Ⅱ期临床试验需进行剂量探索，如果研究结果显示，原定药品规格不是临床所需最佳剂量规格，此时需研究制备新规格的药品，以满足临床用药的需要。此种情况下，成型工艺可以根据制剂规格变更的需要而进行相应调整。
中药新药复方制剂的Ⅲ期临床试验是确证性临床试验。该期临床试验用样品的制备工艺应严格按确定的“生产工艺”制备。这样，才能保证上市后在商业规模生产条件下按照同样的“生产工艺”生产的药品质量与Ⅲ期临床试验用样品一致，才能保证上市后药品与Ⅲ期临床试验用样品具有相同的安全性及有效性。
2.4特定品种研究的特殊性
特殊剂型:中药注射剂的生产工艺对其所含成分影响较大，注射途径给药的安全性要求也较高。缓控释制剂等特殊剂型的制剂处方及成型工艺的变更可能对药物成分的吸收利用产生较大影响，如缓释制剂变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响药品的有效性及安全性。此类特殊剂型一般以制剂为研究对象进行药效毒理研究。建议尽可能提前研究确定适合商业规模生产的“生产工艺”。临床试验用样品应严格按确定的“生产工艺”生产。如确需变更，应进行相应研究，提交补充申请，获得批准后方可用新工艺生产的样品进行临床试验。
特殊工艺:中药生产的某些特殊工艺容易受设备、规模等因素的影响，使得放大规模所得样品的药用物质基础与小试及中试样品相比往往发生明显改变。①挥发油提取工艺。目前，我国缺乏中药挥发油提取的定型设备。小试、中试所用设备或仪器的提油得率往往较高，而大生产常用的多能提取罐或常压蒸馏装置的提油得率相对较低，甚至大生产时的挥发油得量只有小试或中试的一半以下。这就需要对挥发油提取工艺在商业规模生产条件下的适应性进行研究，必要时需对设备进行改造，使挥发油提取设备的结构更合理，并从保证蒸馏的蒸汽量、使用合理粒径的物料投料、保持合适的冷凝液温度等方面进行优化。②大孔吸附树脂纯化工艺。从小试、中试到大生产过渡时，大孔树脂柱有时会从较小直径换成扩大数倍的大柱。大柱内树脂的分布均匀性往往较差，树脂因在不同溶媒中的膨胀系数不同而产生收缩或膨胀，使局部出现气泡或流动不畅的现象；药液在树脂中的分配及吸附均匀性、洗脱液在树脂柱中流经的路径及扩散情况不同；柱中间、边缘洗脱液的流速不同，洗脱液接收点和结束的终点发生改变等。上述因素都有可能对树脂纯化效果产生影响，从而对不同批次样品中所含药物成分的均一稳定产生影响。有时，使用性能较稳定的多根较小直径的树脂柱并联可以在放大规模时保持较好的重现性。③超临界萃取工艺。在生产规模放大时，也有很多因素影响萃取效果，如萃取釜是否设有分配器，引导二氧化碳流体均匀通过物料层；萃取一定时间后，萃取釜中的物料是否会松动，因部分区域塌陷而形成短路，影响萃取效率；是否有质地较轻的物料在萃取釜内呈翻滚状态；萃取釜的长径比不同，超临界流体的线速度及接触物料的距离不同；压缩机功率等设备性能不同，超临界流体中产生气泡的多少不同；萃取釜中的热分布状况不同；不同规模设备的传热情况不同；等等。虽然大规模生产的萃取压力、温度与小试、中试保持一致，但萃取效率仍可能有所不同。可能需要对单位时间内的流量等参数进行调整。因而，在中药新药复方制剂生产过程中采用大孔树脂吸附、提取挥发油、超临界萃取等特殊工艺的，应尽可能提前进行放大研究及工艺验证，在临床试验前确定特殊工艺在商业生产规模下的工艺参数和条件，确定“生产工艺”，并保证临床试验用样品的质量与上市后药品一致。
3讨论与建议
中药新药复方制剂的生产工艺可直接影响到药品所含成分的种类、含量及药物成分的吸收利用，进而对药品的安全性及有效性产生影响，故应充分重视中药生产工艺的可行性研究，关注中药新药复方制剂临床试验期间工艺变更的必要性及合理性。
建议重点关注以下内容:①制备药效毒理研究用样品的工艺路线及关键工艺参数应与临床试验用样品相同；上市后商业规模生产的“生产工艺”应与临床试验用样品的“生产工艺”相同。②中药新药申请临床试验前，一般应基本完成提取、纯化等工艺研究，并在中试规模预测生产工艺在商业规模生产条件下的可行性。采用超临界萃取、大孔树脂纯化、挥发油提取等特殊工艺的品种以及中药注射剂等特殊剂型的品种，一般应尽可能提前完成放大研究及工艺验证，确定相应品种在商业规模下的“生产工艺”。③中药新药临床试验开始前，一般应进行工艺放大研究，确定关键工艺参数的范围，并进行工艺验证，确定“生产工艺”，以保证其在商业规模生产条件下的可行性。考虑到中药复方制剂的复杂性，建议不轻易对提取纯化工艺进行变更，以保证临床试验用样品的药用物质基础与批准临床试验时的样品一致。临床试验开始前，如确需变更提取纯化工艺，或制剂处方、成型工艺发生2、3类变更的，应进行相应研究，并依法提出补充申请，获得批准后再开始临床试验。④临床试验过程中或完成后，如确需变更成型工艺或制剂处方，且可能因此导致药用物质基础或药物成分的吸收利用发生明显改变的(2、3类变更)，应提交补充申请，重新进行相关研究，包括临床试验。